从索拉非尼无效案例看如何认定发明实际解决的技术问题

发明实际解决的技术问题的认定对于创造性的判断具有至关重要的作用，在认定实际解决的技术问题时，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征在要求保护的发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。在确认区别特征所能达到的技术效果时往往需要将本发明与对比文件的技术效果进行比较，此时如果对比文件未记载技术效果，或者其技术效果与本发明不可比，那么实际解决的技术问题也将难以认定。

本文以索拉非尼无效案为例，解析当对比文件未记载技术效果时，如何认定发明实际解决的技术问题。

【案情介绍】

甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，2009年8月，中国国家食品药品监督管理局批准甲苯磺酸索拉非尼片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。

涉案专利为索拉非尼的剂型专利，其授权公告号为CN101132779B，发明名称为“用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物”，授权日为2016.03.16。

重庆药友制药有限责任公司于2018年9月6日对上述专利提起第一次无效宣告请求，2019年3月14日，国家知识产权局做出第4W107796号决定，宣告专利权部分无效，即在修改的基础上维持有效。

药友公司于2019年11月27日针对涉案专利提起第二次无效宣告请求，2020年9月21日，国家知识产权局做出第4W109821号决定，宣告专利权全部无效。

【审查过程】

第一次无效决定维持有效的权利要求1为：

请求人提供的最接近的现有技术为证据11，其公开了索拉非尼BAY-43-9006在晚期难治性实体瘤患者中的I期临床和药代动力学研究，其中活性剂以不同剂量单次或多次施用至癌症患者，评价与治疗相关的不良事件，以确定该药物的剂量限制性毒性和最大耐受剂量。证据11披露了所述临床试验中“BAY-43-9006甲苯磺酸盐以50-mg的片剂形式使用”。即证据11公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的片剂，标示量为50mg/片（基于证据11及上下文，此处的标示量50mg是指游离碱，而换算成甲苯磺酸盐则为68.5mg/片）。

权利要求1和证据11的区别特征在于：

①权利要求1中活性剂载药量为至少75%，证据11只是公开了片剂中活性剂的绝对剂量，没有公开片剂的相对载药量；②权利要求1中活性剂是微粉化的，且微粉化形式的粒度为0.5-10微米；证据11没有公开活性剂是否微粉化；③权利要求1中以组合物重量计，所述组合物包含3-20%的填充剂、5-12%的崩解剂、0.5-8％的粘合剂、0.2-0.8％的润滑剂和0.1-2％的表面活性剂，其中微晶纤维素作为填充剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；羟丙甲纤维素作为粘合剂；硬脂酸镁作为润滑剂以及月桂基硫酸钠作为表面活性剂；证据11没有公开片剂中赋形剂种类以及百分含量。

【对于实际解决的技术问题】

专利权人认为：

（1）证据11仅涉及索拉非尼甲苯磺酸盐片剂的I期临床试验，没有公开或提示任何剂型组成、性能和配比，仅是I期临床阶段的简单剂型，离最终剂型尚远，无法确定其与本专利片剂有关。

（2）根据说明书对权利要求1片剂组合物溶出特性、稳定性、硬度的具体记载（说明书第[0010]、[0137] – [0139]段），所述片剂的溶出特性、稳定性、硬度符合制药质量标准，并且更优异。

因此，专利权人主张权利要求 1相对于证据11实际解决的技术问题是：提供一种具有优异释放特性、稳定性和足够硬度，同时具有良好吞咽尺寸，服用简单，保持高度顺应性的片剂组合物。

专利权人认定的本发明相对于对比文件1的技术效果可概括为两个方面：A、片剂性能方面：具有良好的生物利用度，并达到有效的血浆水平，良好的释放特性、高度的稳定性和足够的硬度（或“优异释放特性、稳定性和足够硬度”）；B、患者顺应性方面：所述片剂具有允许良好吞咽组合物的尺寸，服用简单并能保持高度的顺应性。

对于上述技术效果，合议组认为：

创新药的整个研发过程，特别是临床试验阶段，药物的安全、有效、可控、稳定是必须考虑的内容，I期临床试验作为考察人体对于新药的耐受程度和药代动力学以及安全性评价的临床阶段，经药品监督管理部门批准后才能进行，所使用的药物或制剂应当满足安全、有效、可控、稳定的要求。

首先，就释放特性而言，涉案专利记载了本发明速释剂型的Q值（30分钟）为75%，实施例的示例性片剂B和C的30分钟体外溶出数据为97%和99%。

证据9为速释口服固体制剂溶出度试验行业指导原则，对于片剂溶出度标准规定了：“对于高溶解性和快速溶出的药品（BCS 1类和3类），在60分钟或更短时间内达到NLT 85% (Q = 80%)的单点溶出检测就足以作为控制批间一致性的常规质量控制方法。对于溶出慢或水溶性差的药物（BCS2类），建议使用两点检测来表征产品质量：一个点在15分钟以包括溶出度范围（溶出窗口），另一个更晚的取样点（30、45或60分钟）以确保85%的溶出度。”

证据11的片剂作为用于I期临床、符合有关制药质量标准的片剂客观上应至少满足证据9体外溶出标准的要求，而且涉案专利片剂体外溶出也在证据9规定的体外溶出标准范围内，没有脱离其规定，专利权人当庭也确认涉案专利片剂符合速释的常规标准。虽然本专利实施例显示的释放比率比85%这一基本标准更高，但其仍然在溶出度基本标准规定的范围内，而且并未有实验结果或证据显示该更高的数值使得涉案专利的制剂获得了何种更优异的实际性能。

同理，就稳定性和硬度而言，证据11的片剂作为用于I期临床、符合有关制药质量标准的片剂客观上满足上述长期稳定性以及硬度的要求，而且涉案专利片剂稳定性以及硬度均在规定的标准的常规范畴内。

以上不难看出，涉案专利主张所述药物具有优异的释放特性、稳定性和硬度，而证据11并未记载其释放特性、稳定性以硬度如何，两者无法直接比较。然而，证据11为用于I期临床的片剂，其客观上应满足行业标准规定的释放特性、稳定性及硬度，而涉案专利的上述指标也未超出行业标准规定的范畴。因此，在片剂性能方便，涉案专利并未取得比证据11更为优异的效果。

在患者顺应性方面，证据11公开了标示量为50mg的片剂，患者每次需要服用8片，每天需要服用16片，这种服药方式对于患者而言极为不便，客观上存在用药顺应性差的问题。因此，可以认定涉案专利相对于证据11具有更高的顺应性。

由此，可以确定权利要求1相对于证据11实际解决的技术问题为提供了一种服用简单、高度顺应性、符合制药质量标准的具体配方的片剂。

对于区别特征①（载药量），证据11客观上存在用药顺应性差的问题，为了解决该问题，本领域技术人员显然有动机去提高单元片剂中活性剂的绝对剂量和载药量，以减少服用片数。

对于区别特征②（微粉化粒径），证据11公开了作为片剂口服给药后，BAY43-9006的吸收相对较慢，可能是由于其在胃肠道中溶出较慢，这使得本领域技术人员有动机去改善所述片剂体内的胃肠道的溶出。公知常识给出了将原料微粉化来改善制剂溶出的启示。

对于区别特征③（辅料的选择及用量），涉案专利所用的辅料均为本领域的常规选择，其种类及用量均可以根据实际所面临的问题进行选择，涉案专利所用的辅料及用量均未超出公知常识所记载的辅料性能、用量及作用的范围。

综上所述，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

【案例启示】

本案实际解决的技术问题的认定对最终创造性的判断起到了决定性的作用，就涉案专利所主张的技术效果而言，证据11并未记载相应的技术效果，这种情况下，合议组并未直接作出涉案专利具有或者不具有所述技术效果的结论，而是进一步分析证据11的客观情况，证据11作为I期临床实验，经药品监督管理部门批准后才能进行，在无相反证据的情况下，其客观上应当满足有关的质量标准，而涉案专利所主张的技术效果也均在有关的质量标准范畴内，因此，这部分技术效果不能作为实际解决的技术问题的认定依据。

可见，当对比文件未记载涉案发明所主张的技术效果时，尚不足以直接得出对比文件是否有相应的技术效果的结论，还应当进一步分析对比文件的客观情况，寻找其他证据来佐证对比文件的技术效果。

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