仿制药的制剂专利应如何撰写？南京乾诺生物专利无效攻击获胜带来的启示

引言

本专利采用辊压法制备四环素类片剂，实现了40%的载药量，然而现有技术中，已可以通过湿法制粒获得类似化合物40%载药量的片剂，因此本专利技术方案被认定为不具备创造性。

采用常规辅料制备片剂，如果没有效果数据，具体辅料的选择难以被认定为具备创造性。

疑问：

如果本专利通过数据证明，辊压法除了实现高载药量，还获得了其他的效果，是否本次专利无效攻击会被成功击退？

【案件信息】

案件编号：第4W111440号

决定日：2021年09月22日

发明创造名称：四环素化合物的口服和注射制剂

无效宣告请求人：南京乾诺生物医药科技有限公司

专利权人：帕拉特克 SPV2有限责任公司

专利号：200980119105.6

【基本案情】

南京乾诺生物医药科技有限公司（下称请求人）于 2020年11月 20日向国家知识产权局提出无效宣告请求，其理由是本专利不符合专利法第26条第3款和第4款、专利法第22条第3款、专利法实施细则第 20条第2款的规定，请求宣告本专利权利要求1-13全部无效。

专利权人针对上述无效宣告请求于2021年 01 月18日提交了意见陈述书并修改了权利要求。

本专利授权公告时的权利要求1为：

1.一种片剂形式的9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素或其盐的口服制剂，含有：5-40%重量的9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素或其盐；50-90%重量的稀释剂；0.01-0.5%重量的稳定剂；0.2-2.0%重量的助流剂；1-11%重量的润滑剂；和 0.5-10%重量的崩解剂。

专利权人修改后的权利要求1为：

1. 一种片剂形式的9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素或其盐的口服制剂，含有：超过10%且不超过40%重量的9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素或其盐；50-90%重量的稀释剂；0.01-0.5%重量的稳定剂；0.2-2.0%重量的助流剂；1-11%重量的润滑剂；和 0.5-10%重量的崩解剂；其中该口服制剂用辊压法压制。

以上可以看出，权1的修改仅有两处，核心修改是限定了制备工艺为辊压法。

  合议组于2021年09月22日做出决定，宣告200980119105.6号发明专利权全部无效。

 【决定要点】

权利要求1与最接近现有技术证据3制剂I相比，都为米诺环素类化合物的口服片剂，二者区别在于：

1、活性成分的结构不同，权利要求 1中是9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素或其盐，证据3中是米诺环素盐酸盐;

2、权利要求 1限定该口服制剂用辊压法压制，证据 3制剂采用湿法制粒压片；

3、辅料不同，证据3中不含权利要求1限定的稳定剂和崩解剂，二者稀释剂用量不同。

一、对于第一个区别特征：活性成分结构的不同

合议组认为，证据3与权利要求1的化合物结构接近，权利要1中9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素结构式是：

证据3中7-二甲基氨基-6-脱氧-6-脱甲基四环素（即米诺环素）的结构式为：

对比可知它们都具有相同的并四苯四环骨架结构，仅在该骨架结构上9位取代基不同。

米诺环素作为本领域最为基本和常规的四环素类抗生素之一，早在 19 世纪 70年代就已上市使用，本领域技术人员对其药理活性和理化性质早已熟知，在面临开发不同种类米诺环素类的化合物的片剂时，基于已知的米诺环素化合物结构，对其结构进行适当修饰，从而得到不同结构的米诺环素类抗生素，对本领域技术人员来说是显而易见的，进而将其制成制剂也属于本领域的常规技术手段。

合议组认为，证据3 中已将与本专利结构相似的米诺环素盐酸盐通过湿法制粒压片，且片剂中的载药量可以达到 40%。

换言之，本专利权利要求 1用辊压法实现的效果是片剂载药量较高，而证据3用湿法制粒已经实现米诺环素片剂的高载药量，二者虽然通过不同的制备方法，但客观上高载药量的效果在现有技术中已经实现。因此，本专利权利要求 1实际解决的技术问题是提供一种不同种类的米诺环素类化合物的口服片剂。

关于是否有启示将证据 4与证据3结合，证据 4公开的是一种提高口服四环素生物利用度的方法，具体公开了本专利权利要求 1的化合物，也包括与证据 3中的米诺环素，这些四环素类化合物都可以制成片剂，而且在片剂中可以使用各种辅料，为了提高它们的生物利用度，可以添加生物利用度增强剂。由证据 4 可以看出，四环素类化合物基于相同或类似的母核结构，决定了它们具有类似的可用于靶组织的程度即生物利用度。将这一类四环素化合物添加类似的生物利用度增强剂，也能得到较接近的提高生物利用度的效果。

四环素和四环素类衍生物的抗生素作为已临床使用多年的抗生素，其结构与抗菌活性的关系、理化性质等均早已为本领域技术人员所熟知，在对比文件4（此处决定书中可能为文字错误，应为“证据4”） 公开了对米诺环素和取代的米诺环素生物利用度相关研究的情况下，在面对提供一种不同种类四环素类化合物的口服片剂的技术问题时，有启示采用现有技术中已知的、结构接近的、同样可以制成口服片剂、可用类似方法提高生物利用度的证据 4中所公开的 9-[（2，2-二甲基丙基氨基）甲基]米诺环素，来替换证据3中的米诺环素，如前所述基其二者结构接近，可以合理预期采用证据 3 中的制备方法同样能得到较高裁药量的片剂。

上述的阐述，简单说就是：

证据4公开了证据3和本专利的化合物，均为相同母环的四环素类衍生物。

作为已临床使用多年的抗生素，其结构与抗菌活性的关系、理化性质等均早已为本领域技术人员所熟知，均可采用类似的方法提高生物利用度。

因此，由于证据3与本专利的化合物结构类似，可以预期证据3中的方法同样可以用于本专利化合物用于提高载药量。

疑问：载药量和生物利用度是否可以等同，或者存在强关联性？

虽然证据4公开了相同母核的四环素类化合物，可采用相类似的方法提供生物利用度，但并未公开这类化合物可采用相类似的方法都可提高载药量。如果其推理合理的话，其前提必须是载药量和生物利用度的影响因素是相同的，但证据4好像并没有公开此内容。

所谓载药量，含义为药物与载体的比例关系。

而生物利用度，是指制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度。

从以上两者的定义来看，其影响因素可能是有区别的。

同时，合议组强调“作为已临床使用多年的抗生素，其结构与抗菌活性的关系、理化性质等均早已为本领域技术人员所熟知”，但并没有提供相应的文献证据来证明如何熟知的，以及所熟知的内容与本专利有何关联性，仅仅是直接做出了结论。

因此，证据4用与证据3结合所进行的推断，其说服力有存疑之处。

二、关于第二个区别

合议组认为，权利要求1属于制剂产品类主题，限定范围为制备方法，评价其是否具备创造性，重点应考察制备方法对产品本身性质的影响。

证据3中已经用湿法制粒的方法制备得到含量为40%的米诺环素制剂，结合证据4可以合理的推断，结构类似的本专利化合物采用湿法制粒可同样提高制剂的载药量。

本专利限定用辊压法压制，对口服制剂产品本身的主要影响是使得本专利取代的米诺环素或其盐在片剂中的含量较高，但是辊压法相比湿法制粒，并没有更有效的提高载药量，因此本专利权1并不具备创造性。

此推理可以分成以下3个步骤：

1、证据3采用湿法制粒获得高载药量制剂

2、证据4通过生物利用度的影响因素相同，证明了类似结构证据3和本专利化合物，具有类似的活性与理化性质。

3、结合证据4和3，推断本专利同样可以采用湿法制粒获得高载药量，虽然辊压法与湿法制粒不同，但辊压法相比湿法制粒并没有获得更高的载药量。因此不具备创造性。

以上是否成立的关键节点，仍然在于证据4的推论是否合理

三、关于第三个区别：辅料种类和用量的区别

合议组认为，结合活性成分的性质，本领域技术人员可以根据制剂需要加入公知的片剂常规辅料如稳定剂和崩解剂，并参考辅料常规用量范围确定各成分的用量本专利化合物制备为片剂，因此不具备创造性。

综上，合议组认定本专利的权利要求1不具备创造性。

【专利权人的答辩漏洞】

在口审中，专利权人辩解称，本专利权利要求1中取代的米诺环素化合物对温度、水等敏感，因此只有使用辊压法才能得到 20%的高载药量。

但合议组反驳，盐酸米诺环素本身对温度、光、水敏感，其与本专利取代的米诺环素的性质是非常类似的，但证据3中依然可以采用湿法制粒使其载药量达到40%。因此，并非只有辊压法才能得到高载药量。

然而，证据3可能仅仅记载了湿法制粒可以提高载药量达到40%，但可能的由于对水敏感导致的负面效果没有记载。专利权人也许本意是在强调采用辊压法所带来的既有高载药量的效果，又克服了湿法制粒的其他缺陷。可惜的是，本专利文本并没有相关的记载。因此，即使口审中专利权人做此陈述，恐怕也难以被合议组接受。

【启示】

1、专利权人在权1已经限定为制备工艺为辊压法，为何无效请求人不干脆采用湿法制粒避开此专利的保护，而是坚持继续无效宣告，是否辊压法还有其他的优势，使得其在仿制此药物时辊压法是优选的方法？

2、本专利的权1如果范围进一步缩小，限定为特定的辊压工艺而不仅仅为泛泛的辊压法，效果限定为取得了干法制粒中载药量高的效果，而不是片剂载药量高，是否就具备了创造性？

4、本专利关于效果的记载过于单一，仅为载药量的提高而没有其他方面的效果。导致一旦此效果站不住脚时，无法引用其他的效果来证明本专利的创造性。

5、本专利没有对辅料和用量的具体选择，记载效果的显著差别，导致辊压法工艺特征的创造性基础丧失后，权1的整体技术方案创造性全线崩溃。否则，本专利在辅料和用量选择方面，仍有较大可能坚守住创造性的阵地。

6、合议组在无效决定书中的至少2处，强调四环素类化合物上市时间较长，可能意味着对于上市时间较长的药物，对制剂类专利的创造性要求较高。如果本专利的类似化合物上市时间较短，也许合议组判断创造性的标准会有所降低。

7、如果本专利权1的主题为方法而非产品。是否会导致创造性的判断标准发生改变？

【如果专利权人起诉，可寻求的策略路径】

1、用实验数据证明本专利化合物采用湿法制粒无法提高载药量

2、充分证明生物利用度和载药量无法等同或者具有强关联性，以切断证据3与证据4结合的合理性链条。

关注公众号，留言“原文”，获取授权文本和无效决定书全文

本文为精金石原创文章，版权属于原作者。文章仅代表作者观点，不代表本公众号立场。欢迎转发~

本篇文章来源于微信公众号: 精金石