本案专利涉及一种新型口服抗凝药物“利伐沙班”，原研药由拜耳与强生公司联合开发。2019年，南京正大天晴成为国内首个拿到“利伐沙班片”仿制药上市资格的厂家。利伐沙班原研化合物专利已于2020年底到期，但拜耳对原料药销售和许诺销售行为的大力维权举措仍在进行，涉案专利的有效性仍是争议焦点。

案件信息

案件编号：第4W109873号

决定日：2020年08月26日

发明创造名称：取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用

无效宣告请求人：南京正大天晴制药有限公司

专利权人：拜耳知识产权有限责任公司

专利号：ZL00818966.8

基本案情

2019年12月13日，无效宣告请求人南京正大天晴制药有限公司针对本专利提出无效宣告请求，无效理由涉及专利法第26条第3、4款，专利法第22条第3款，2020年08月21日，合议组对本专利做出无效宣告请求审查决定，在专利权人提交的修改的权利要求的基础上维持专利权有效。

专利权人在无效阶段修改的权利要求1的内容如下：

1. 具有下式结构的化合物或其可药用盐或水合物，

图片[1]_正大天晴无效拜耳“利伐沙班”专利失败，看化合物创造性三步法中显而易见性判断_知识产权零距离网（IP0.cn）

本案焦点问题

（1）本案是否享有优先权。

（2）修改后的权利要求1是否具有创造性。

请求人观点

（1）关于优先权：权利要求1中要求保护的化合物在本专利的优先权文本证据2中并未记载，而且，根据证据2的记载内容也不能直接地、毫无疑义地确定，因此本专利权利要求1-9不能享有优先权。

（2）关于创造性：证据3公开了一种苄脒衍生物，并且在第3页第1段公开了具有Xa的抑制特性，实施例9提到了多个具体化合物第57页倒数第2段公开了具体制备了5-{5-[4-氯苯甲酰基甲氨基）甲基]2-氧代噁唑烷-3-基｝苄脒，（称为化合物A）。

图片[2]_正大天晴无效拜耳“利伐沙班”专利失败，看化合物创造性三步法中显而易见性判断_知识产权零距离网（IP0.cn）

化合物A

将权利要求1请求保护的技术方案与证据3公开的化合物对比，区别在于：（1）权利要求1中噁唑烷酮右侧为5-氯噻吩-2-基，而化合物A为4-氯苯基；（2）权利要求1中酰胺基氮原子上为氢，而化合物A为甲基；（3）权利要求1中亚苯基对位上为3-氧代吗啉-4基，化合物A为甲脒基；（4）权利要求1中噁唑烷酮环是S异构体，化合物A未公开构型。

基于上述关于说明书充分公开的评述可见，本专利提供了一种具有好的Xa抑制活性的能口服的化合物，具体而言，抑制活性IC₅₀为0.7nM，证据3中公开了苄脒衍生物均具有Xa的抑制特性，但是没有公开任何效果实验数据。基于此，本申请实际解决的技术问题是提供一种具有好的Xa抑制活性的化合物。

证据3的实施例9化合物与本专利的化合物结构接近，存在上述四个区别，对于区别（1），证据3教导了R4可以是被氯取代的2-噻吩基，本领域技术人员能够通过有限次的常规实验，确定2-噻吩基上氯的合适位置，证据5也给出了Xa抑制剂的一端可以是5-氯噻吩-2-基的教导；对于区别（3），证据4或证据7公开了Xa因子中S1口袋是一个狭窄的裂缝，S4口袋是末端开口的盒子，并综述了研发人员对Xa抑制剂的设计进展，要用碱性低于眯基的其他基团替代眯基，以改善化合物的药代动力学和药效学性能，这些化合物都含有分别与Xa因子S1和S4结合的两端和连接这两端的中间部分，本领域技术人员能选择S1、S4结合端进行改造和替换，并且证据5教导了Xa抑制剂的两端可以替换为吗啉代苯基，证据4、6、8-13均证明了本领域技术人员有动机使S4结合端成为非平面的空间扩展结构，比如在吗琳环与亚苯基相连的N的部位上进行取代以形成空间位阻，使吗琳环与亚苯基这两个环不处于一个平面从而得到本专利的化合物。

专利人主张

（1）关于优先权：本专利的发明构思在优先权文本中已经公开，化合物没有公开，但是优先权应该从发明构思来看，即使不考虑优先权专利权也是有效的。

合议组观点

（1）优先权：本专利的优先权文本证据2中记载了通式（I）的化合物以及多个具体的实施例，但是并未记载本专利要求保护的实施例44的具体化合物，对于马库什化合物而言，其变量是多样的，不是简单的组合便能得到有限个具体化合物，因此，本专利要求保护的具体化合物并未在优先权文件中记载，也不能从优先权文件的记载中直接地、毫无疑义地确定该唯一的具体的化合物。因此，本专利不享受优先权。

基于此，在无效请求的理由中，涉及到的证据5、7、13能够作为现有技术使用评价本专利的创造性。

（2）关于创造性：

证据3发明名称为一种苄脒衍生物，其中所有实施例均为制备实施例，所涉及的化合物均具有苄脒基或者甲脒基，可见，本领域技术人员在阅读证据3后，得到的信息是苄脒衍生物是一种Xa因子抑制剂，作为结构改进的起点，面对证据3本领域技术人员的在保留对Xa抑制活性有决定作用的苄脒结构基础上，进行基团的改进，换言之，请求人选择的发明起点是一种苄脒衍生物，并非本专利中非脒结构出发，即本专利是对主结构的改进，也就是说本专利的化合物基于上述四点区别，与化合物A并不具有类似的主结构。在面对证据3时，本领域技术人员通常的认识是保持苄脒、单脒基结构对于其他位置进行改进从而获得对于Xa抑制活性的改进，并不能给出保留亚苯基噁唑烷基氨结构，而将苄脒、单脒基结构替换。

其次，证据3-13中均没有给出区别（1）氧代吗啉基-4基替代证据3中化合物A甲脒基的技术启示，请求人主张使用证据4和证据7结合证据5等公开了该结构从而公开了区别（1），并且主张证据4和证据7公开了苄脒化合物与Xa因子相互作用中，苄脒与Xa因子的S1口袋结合，证据6、8、9-13佐证了该结合方式。然而，化学是一门实验科学，对于化合物的改进，首先寻找需要改进的位点是改进的第一步，继而在本领域中根据基团的性能或者其他结构对于性质的启示，对基团进行选择，并不是在现有技术中不同结构主体化合物中单独的基团简单的拼凑。基于上述分析，关于对于化合物结构改进的位点，证据3并未给出选择所有制备的化合物中均具有的苄脒、单脒基结构替换的技术教导。

再次，证据4-9中均公开了苄脒化合物作为Xa抑制剂，换言之，根据上述证据的整体教导，本领域技术人员在面对证据3的苄脒化合物时，知晓苄脒、甲脒是实现Xa抑制活性必要结构，因而，更加有动机在保持该结构的基础上，对其他基团进行替换研究。

基于以上分析，本专利的化合物与证据3的实施例9化合物结构差异较大，并且相关证据均表明面对证据3的苄脒抑制剂，本领域技术人员选择改进的位点并不是使用其他基团对苄脒替换，而是在保持该结构基础上对其他结构的改进，公知常识性证据也没有在公开与本专利具有相同骨架的化合物进行结构改进的技术启示，从而获得具有好的口服的Xa抑制剂的技术方案。

在证据3的基础上，得到本专利权利要求1的技术方案并非显而易见的，因此，请求人主张的证据3作为最接近现有技术从而得到权利要求1不具备创造性的无效理由不成立。

启示

1、关于优先权的判断，如果在先申请记载了包含具体化合物的通式化合物，但没有公开具体的化合物，这种情况下，在后申请的具体化合物不能享受优先权。这对于其他领域的优先权的判定也是适用的，即在先申请仅记载上位概念的基础上，在后申请的下位概念不能享有优先权。

2、在化合物的创造性的判断中，化合物发明的起点对于化合物的判断至关重要。对于化合物的改进，本领域技术人员通常是在保持起点化合物主结构不变的基础上，对其他基团进行改进，而一般不会针对主结构进行改进。因此，当化合物主结构与现有技术不具有类似性时，通常可以认为其具有创造性。

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