阿斯利康的替格瑞洛三唑并[4,5-D]嘧啶类抗血小板聚集药物，于2011年7月在美国上市，2012年11月在我国上市。与其主要竞争对手氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点。自上市以来，替格瑞洛已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物，虽然其化合物专利（CN99815926.3）在2019年12月2日到期，但2021年阿斯利康替格瑞洛片仍然是“重磅炸弹俱乐部”成员，销售额达到14.72亿美元。
其首仿企业深圳信立泰药业股份有限公司在2017年对替格瑞洛化合物专利发起专利挑战，一直到2018年北京市高院二审判决要求对无效宣告请求重新作出审查决定，其过程可谓一波三折，具体过程如下：
![图片[1]_起死回生的替格瑞洛专利无效案—马库什通式中常规技术手段的错误认定_知识产权零距离网（IP0.cn）](https://ip0.cn/wp-content/uploads/2022/11/wxsync-2022-11-7a85976a6f32295cbd4013cda0fffbd5.png)
本案复审口审时审查的权利要求1为：
“1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇。（式I）
无效请求人使用的最接近的现有技术为证据1实施例86化合物（式II），而证据1公开的内容为马库什通式化合物（式III）。
可以看出，本专利式I和式II的区别在于（1）最右侧苯环上取代基不同，本专利权利要求1化合物最右侧苯基上的取代基为3,4-二氟（式I蓝色）；而证据1实施例86化合物相应苯基上的取代基为4-氯（式2蓝色）；（2）最左侧环戊烷上的R取代基不同，本专利权利要求1化合物最左侧环戊烷的R取代基为-OCH2CH2OH（式I红色），而证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2（式II红色）。
上述区别在复审和北京知识产权法院一审时，均认定为本领域技术人员利用常规技术手段替换得到，因而本专利权利要求1不具有创造性。
因此，本案的核心在于判断将式II中的取代基替换为本专利式I的取代基是否为本领域技术人员的常规技术手段。
北京是高级人民法院认可了区别（1）为本领域技术人员的常规技术手段，可替换得到，而未认可区别（2）为本领域技术人员的常规技术手段，具体解释如下：
于区别特征（1），氟代或氯代均为本领域常见的卤素取代形式，而一个或多个的取代数量也均是卤化修饰时容易选择的。而且，证据1在其权利要求1和说明书均已公开，其化合物的苯基可任选被一个或多个卤素原子取代。因此，将证据1实施例86化合物的4-氯代苯基上的卤素取代由4-氯取代替换为3,4-二氟取代是本领域技术人员的常规选择。
关于区别特征（2），需要指出的是，证据1公开的实施例86化合物应当在证据1整体技术方案中进行理解。证据1中的权利要求1是一个马库什权利要求，众所周知，马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素。在证据1整体技术方案中，左上角与苯环相连的羰基（式III蓝色）属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团。专利复审委员会将本属于不可变的骨架部分的羰基纳入可变基团，违背了本领域技术人员的通常认知，属于事实认定错误。
基于上述理由，北京市高级人民法院判决国知局专利复审委员（现专利复审和无效审理部）对该无效宣告请求重新作出审查决定。
综上可以看出，现有技术中涉及马库什通式，但使用其中的一个具体化合物作为最接近的现有技术时，判断其与本申请存在的区别技术特征是否为本领域技术人员通过常规技术手段可以得到时，不仅仅要看取代基结构上的相似程度，还需要看现有技术中马库什通式具体限定的结构，本领域技术人员的常规认知应当受到马库什通式中不可变部分的限制。
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