从“丁苯酞”无效案例-看药物研发的方向

2020年的十大复审无效案例之一涉及我国脑血管病领域第一个拥有自主知识产权的I类创新药物“丁苯酞”，分析其无效宣告请求审查决定，或许能从中获取一些药物研发的方向性信息。

案件信息

案件编号：4W109117

复审无效决定号：43478

决定日：2020-02-25

案情介绍

“丁苯酞”的适应症为缺血性脑卒中（即脑梗死），但丁苯酞本身呈油性，因此化合物本身只能制备为胶囊剂口服给药，起效较慢。专利ZL02123000.5使用具有空腔结构的羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞，很大程度上提高了丁苯酞的水溶性，从而制备出丁苯酞氯化钠注射液，通过静脉给药使其能够快速抵达人体脑部，重构血液微循环，广泛用于救治急性缺血性脑卒中病患。

无效请求人于2019年06月28日，以全部权利要求不具备创造性为由，向国家知识产权局提出无效宣告请求，同时前后共提交了27份证据；国家知识产权局经审理，作出第43478号无效宣告请求审查决定，维持该专利权有效。

表1 涉案专利的信息

请求人在提无效时使用了三种证据结合方式，分别以证据1、6、7为最接近的现有技术，其余多为公知常识性证据。

涉案专利与最接近现有技术的区别特征主要体现在：（1）证据1未公开丁苯酞由羟丙基-β-环糊精包合；(2)证据1未公开丁苯酞和环糊精衍生物二者分子摩尔比为1：1-10。权利要求1与证据6、7相比区别特征均类似。

因此，该案件的主要争论点集中于：“羟丙基-β-环糊精或类似的环糊精及环糊精衍生物用来包合多种药物，解决药物水溶性差的技术问题”是否可以从现有技术中得到技术启示。

请求人的主要观点：

1、请求人主张使用证据13-27证明羟丙基-β-环糊精是良好的药物注射剂辅料，溶解度大且对大部分难溶性药物都具有增溶作用，通过羟丙基-β-环糊精的包含作用可得到水溶性药物包合物，将其溶于水后可制成例如注射剂类液体制剂，更利于药物的吸收等内容。

2、β-环糊精与阿司匹林包合时；阿司匹林的苯环可以进入β-环糊精的腔体内，用于提高其溶解度，阿司匹林和丁苯酞均为血栓性脑缺血疾病药，可以推断，β-环糊精也可以包合丁苯酞提高其溶解度。

权利人的主要观点：

1、证据1披露了丁苯酞优选制备成胶囊剂，这反而与本发明以静脉滴注制剂为包合物重要用途的开发目的和方向背道而驰。

2、 药物通过羟丙基-β-环糊精增溶效果的数据，增溶作用从增加不到1倍到增加到三个数量级不等，增溶效果参差不齐，差别巨大。

3、丁苯酞与现有技术中应用β-环糊精增溶的药物结构差异巨大，β-环糊精与某些药物形成包合物后可以增溶，但对于何种药物能够包合，包合后是否必然能够增溶，以及增溶的程度，均未给出任何规律性、普适性的，或对于丁苯酞具有明确指向性的教导或启示。

4、本专利通过实验数据证明了其具有预料不到的技术效果。

合议组的主要观点：

1、不同化合物能够治疗某个相同的疾病，其药效原理和化学结构等有可能完全不同，不能因为两者可以能够治疗同种疾病而推断两种就认定这两种化合物的各项性能参数均相同。这要从化合物本身的结构上考虑，一种具体的化合物，其是否能被包合，由其具体的结构、疏水还是亲水、分子的大小等因素决定的，不同化合物的结构是否相近除了主要结构外，还需要考虑其它取代结构，现有技术中可以被β-环糊精饱和的化合物，虽然有部分结构与丁苯酞结构相同，但还有很多其他的取代基团的不同之处，结构上与丁苯酞差异较大，因此，不能因为两个化合物能够治疗某个相同的疾病，从而认定能被同样的环糊精包合。

2、本专利说明书中已验证了羟丙基-β-环糊精确实能提高丁苯酞的水溶性，这直接为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性，而这对于丁苯酞的临床应用是极为重要的突破，足以证明二者的结合取得了预料不到的技术效果。

3、药物领域中优良助剂的出现仅仅提供了制备优良制剂的可能性；作为一种潜在的优良增溶剂，具体能适用于哪种活性化合物中，适用之后又能起到何种程度的增溶效果，都需要进一步的探究。潜在的增溶剂的出现仅是打开了一扇药物研发的大门，但是，如果仅因为这种增溶剂在几十种药物上能够适用，就直接否定了科研人员在其它结构并不相近的药物上将模糊的“可能性”转变为“确定性”所付出的创造性劳动，明显不利于对发明创造的促进和保护。

因此，本案给予的指导意义在于

1、发明的技术要点并非必须为开创性的技术发明，在现有技术上进行改进，只要能够恰到好处的突破技术壁垒，取得预料不到的技术效果，推动技术发展，就是高价值的专利技术。

2、技术效果是判断化学药品发明创造性的重要因素。本案在深入理解现有技术的基础上，挖掘实验数据背后所反映的技术信息，恰当认定药物所具备的医学价值，对准确评价化学药品发明的创造性，尤其是对于判断已知化合物的改进型发明的创造性具有一定的借鉴意义。

3、虽然医药领域中辅料的种类有限且作用已知，但是不同药物中辅料的使用，其所到的技术效果是否显而易见，还是要看其相对于现有技术来说是否取得了预料不到的技术效果。

4、即便胶囊剂、注射剂等剂型种类已知，但是并非所有的药物都适合不同的剂型，解决其应用性能才是关键，只要为已知药物的使用提供了更便捷、更高效的使用途径，就可以是创新技术。

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